Suzuki–Miyaura Coupling
유기붕소 시약과 팔라듐 촉매를 이용해 탄소–탄소 결합을 형성하는 대표적인 cross-coupling 반응을 반응의 의미부터 촉매 순환, 장점과 한계까지 정리합니다.
반응의 의미
유기합성에서 가장 중요한 작업 중 하나는 서로 다른 탄소 조각을 원하는 위치에서 연결하는 일이다. 분자의 기본 골격은 탄소 원자들이 어떤 순서로 결합해 있는가에 따라 달라지므로, 복잡한 분자를 만들려면 필요한 탄소 조각을 따로 준비한 뒤 선택적으로 이어 붙일 수 있어야 한다.
Suzuki–Miyaura coupling은 유기 할라이드 또는 유사 할라이드와 유기붕소 화합물을 팔라듐 촉매와 염기 조건에서 반응시켜 새로운 C–C 결합을 만드는 반응이다. 가장 단순한 형태로 나타내면 다음과 같다.
여기서 R¹과 R²는 서로 연결하려는 유기기이며, X는 주로 Cl, Br, I와 같은 할로젠 또는 triflate와 같은 유사 할라이드이다. 유기붕소 화합물로는 boronic acid, boronate ester, organotrifluoroborate 등이 사용된다. 특히 aryl 또는 alkenyl 조각을 연결하는 반응이 널리 알려져 있다.
서로 다른 두 탄소 조각을 연결하므로 cross-coupling이라고 부른다. 같은 종류의 탄소 조각끼리 결합하는 homocoupling과 구별되는 이름이다.
유기붕소 시약을 사용하는 이유
탄소 조각을 금속이나 준금속 원소에 결합시켜 전달하는 방법은 Suzuki–Miyaura coupling 외에도 여러 가지가 있다. Kumada coupling은 유기마그네슘 시약을, Negishi coupling은 유기아연 시약을, Stille coupling은 유기주석 시약을 사용한다. 이 가운데 Suzuki–Miyaura coupling의 성격을 결정하는 것은 붕소에 결합한 유기기를 사용한다는 점이다.
유기리튬 시약이나 Grignard 시약은 탄소–금속 결합의 반응성이 크다. 원하는 결합을 빠르게 만들 수 있지만, 물이나 산소뿐 아니라 분자 안의 alcohol, ketone, ester와도 반응할 수 있다. 여러 작용기가 함께 존재하는 복잡한 분자에서는 이러한 높은 반응성이 오히려 문제가 된다.
많은 유기붕소 시약은 이들보다 반응성이 온화하고 취급하기 쉽다. boronic acid와 boronate ester는 여러 작용기와 함께 사용할 수 있으며, 반응 후 생성되는 붕소 부산물도 유기주석 부산물보다 독성과 처리 측면에서 유리한 경우가 많다. 이러한 특성은 합성의 앞 단계에서 만들어 둔 복잡한 분자 조각을 마지막에 연결하는 후기 단계 합성에서 특히 유용하다.
다만 모든 유기붕소 시약이 공기와 수분에 완전히 안정한 것은 아니다. boronic acid, boronate ester, trifluoroborate는 서로 안정성과 반응성이 다르며, 같은 종류의 시약도 결합한 유기기의 구조에 따라 쉽게 분해될 수 있다. 따라서 “유기붕소 시약은 안정하다”는 설명은 다른 강한 유기금속 시약과 비교했을 때의 일반적인 경향으로 이해해야 한다.
팔라듐 촉매와 리간드
Suzuki–Miyaura coupling은 일반적으로 팔라듐 촉매를 사용한다. 촉매는 반응 과정에 참여하지만 전체 반응이 끝난 뒤 다시 원래 상태로 돌아오므로, 이론적으로는 출발물질보다 훨씬 적은 양만 필요하다.
실제 반응에서는 팔라듐 원자만 홀로 존재하지 않는다. 팔라듐 주변에는 phosphine이나 N-heterocyclic carbene과 같은 리간드가 결합해 있다. 리간드는 팔라듐을 안정화하고, 팔라듐 중심의 전자 밀도와 주변 공간을 조절한다. 어떤 C–X 결합이 얼마나 쉽게 반응하는지, 전금속화와 환원적 제거가 얼마나 빠르게 진행되는지는 리간드의 전자적·입체적 성질에 영향을 받는다.
예를 들어 aryl chloride의 C–Cl 결합은 일반적으로 aryl bromide나 aryl iodide의 결합보다 활성화하기 어렵다. 따라서 aryl chloride를 반응시키려면 전자 주개 성질이 크거나 부피가 큰 리간드를 사용하는 촉매계가 필요한 경우가 있다. 반대로 지나치게 부적절한 리간드는 팔라듐을 너무 안정하게 묶어 반응을 늦추거나, 팔라듐 입자가 응집되는 것을 막지 못할 수 있다.
반응식에 Pd(PPh₃)₄, PdCl₂(PPh₃)₂, Pd(OAc)₂처럼 서로 다른 팔라듐 화합물이 적혀 있는 것도 이 때문이다. 이들 가운데 일부는 반응에 직접 참여하는 활성 촉매이며, 일부는 반응 조건에서 실제 활성종으로 바뀌는 전촉매(precatalyst)이다.
촉매 순환의 출발점
대표적인 Suzuki–Miyaura coupling은 Pd(0)에서 시작하여 Pd(II)를 거친 뒤 다시 Pd(0)로 돌아오는 촉매 순환으로 설명할 수 있다. 기본 단계는 다음 세 가지이다.
각 단계는 팔라듐에 결합한 원자와 유기기가 바뀌는 과정이다. 반응의 시작에서는 유기 할라이드와 유기붕소 화합물이 서로 직접 반응하지 않는다. 팔라듐이 먼저 유기 할라이드를 받아들이고, 이후 붕소에 있던 두 번째 유기기를 전달받는다. 마지막에는 팔라듐 위에 모인 두 유기기가 서로 결합해 생성물로 떨어져 나온다.
산화적 첨가: C–X 결합을 팔라듐이 받아들이는 단계
산화적 첨가는 낮은 산화수의 금속이 하나의 결합 사이에 들어가면서 두 개의 새로운 금속–원소 결합을 만드는 과정이다. Suzuki–Miyaura coupling에서는 Pd(0)가 유기 할라이드의 C–X 결합과 반응한다.
R¹–X + Pd(0) → R¹–Pd(II)–X
반응 전에는 R¹과 X가 서로 결합해 있지만, 산화적 첨가가 일어나면 C–X 결합이 끊어지고 Pd–R¹ 결합과 Pd–X 결합이 새로 만들어진다. 팔라듐의 형식 산화수는 0에서 +2로 증가한다. 이 때문에 이 단계를 ‘산화적’ 첨가라고 부른다.
여기서 산화되는 대상은 유기 할라이드 전체라기보다 팔라듐 중심이다. 산소가 첨가되는 반응이라는 뜻도 아니다. 유기화학에서 산화라는 말을 들으면 산소의 증가나 수소의 감소를 먼저 떠올리기 쉽지만, 유기금속화학에서는 금속의 산화수 변화로 산화와 환원을 판단하는 경우가 많다.
산화적 첨가는 유기 할라이드를 팔라듐 촉매 순환 안으로 받아들이는 단계이다. 이 단계가 일어나지 않으면 첫 번째 탄소 조각이 팔라듐에 결합할 수 없으므로 이후 과정도 진행되지 않는다.
유기 할라이드의 종류에 따라 산화적 첨가의 용이성은 달라진다. 일반적으로 aryl iodide와 aryl bromide는 비교적 쉽게 반응하지만, aryl chloride는 C–Cl 결합이 강하여 반응성이 낮은 경우가 많다. 다만 실제 반응성은 할로젠의 종류만으로 정해지지 않으며, 기질의 전자적 성질과 입체장애, 팔라듐에 결합한 리간드에도 크게 좌우된다.
전금속화: 붕소의 유기기를 팔라듐으로 옮기는 단계
산화적 첨가가 끝나면 팔라듐에는 R¹과 X가 결합해 있다. 그러나 최종적으로 R¹–R² 결합을 만들려면 붕소에 결합한 두 번째 유기기 R²도 팔라듐으로 이동해야 한다. 이 이동이 전금속화이다.
전금속화는 한 금속 또는 원소 중심에 결합해 있던 유기기가 다른 금속 중심으로 옮겨가는 과정이다. Suzuki–Miyaura coupling에서는 붕소에 결합한 R²가 팔라듐으로 전달된다.
R¹–Pd(II)–X + R²–B(OH)₂ → R¹–Pd(II)–R² + 붕소 부산물
이 과정에서 팔라듐은 R¹과 R²라는 두 유기기를 함께 가지게 된다. 팔라듐의 형식 산화수는 대체로 +2로 유지된다. 산화적 첨가나 환원적 제거와 달리, 전금속화의 핵심은 팔라듐의 산화수 변화가 아니라 유기기의 이동이다.
유기붕소 화합물은 비교적 안정하기 때문에 아무 조건에서나 유기기를 내놓지는 않는다. 이때 염기가 중요한 역할을 한다. 염기는 boronic acid를 boronate 형태로 바꾸어 붕소에 결합한 유기기가 이동하기 쉬운 상태를 만들 수 있다. 다른 경로에서는 팔라듐의 Pd–X 결합이 Pd–OH 또는 Pd–OR 결합으로 바뀐 뒤 붕소 화합물과 반응하기도 한다.
어느 쪽이 실제로 중심 경로가 되는지는 염기, 용매, 물의 존재, 붕소 시약의 형태와 팔라듐 촉매에 따라 달라질 수 있다. 따라서 “염기가 붕소 시약 하나만 활성화한다”거나 “항상 Pd–OH 중간체를 만든다”고 하나의 경로로 고정해서 설명하기는 어렵다. 입문 수준에서는 염기가 붕소와 팔라듐 사이의 유기기 전달을 가능하게 하는 역할을 한다고 이해하면 충분하다.
Na₂CO₃, K₂CO₃, K₃PO₄, NaOH와 같은 염기가 Suzuki–Miyaura coupling에 자주 사용되는 이유도 여기에 있다. 염기의 종류와 세기가 달라지면 붕소 시약의 활성화뿐 아니라 기질의 안정성, 촉매의 상태와 부반응의 정도도 달라질 수 있다.
환원적 제거: 새로운 C–C 결합이 만들어지는 단계
전금속화가 끝나면 팔라듐에는 R¹과 R²가 함께 결합한 유기팔라듐(II) 종이 만들어진다. 두 유기기가 충분히 가까운 위치에 놓이면 서로 결합하면서 팔라듐에서 떨어져 나온다. 이것이 환원적 제거이다.
R¹–Pd(II)–R² → R¹–R² + Pd(0)
이 단계에서 R¹과 R² 사이에 새로운 C–C 결합이 형성되고, 원하는 coupling 생성물이 만들어진다. 동시에 팔라듐의 형식 산화수는 +2에서 0으로 감소한다. 금속이 환원되면서 결합한 두 원자 또는 유기기가 제거되므로 환원적 제거라고 부른다.
환원적 제거는 산화적 첨가의 반대 방향에 해당하는 기본 유기금속 반응으로 볼 수 있다. 산화적 첨가에서는 하나의 R–X 결합이 끊어지면서 Pd–R과 Pd–X라는 두 결합이 생긴다. 환원적 제거에서는 팔라듐에 결합한 두 유기기가 서로 결합하고 팔라듐과의 결합은 끊어진다.
환원적 제거가 끝나면 Pd(0)가 재생된다. 재생된 팔라듐은 다시 다른 유기 할라이드의 산화적 첨가에 참여할 수 있다. 이처럼 촉매가 산화적 첨가–전금속화–환원적 제거를 반복하여 여러 분자의 결합 형성을 돕는 구조를 촉매 순환이라고 한다.
염기와 용매가 결과를 바꾸는 이유
Suzuki–Miyaura coupling의 반응식에는 팔라듐 촉매만 눈에 띄는 경우가 많지만, 실제로는 염기와 용매 역시 반응 결과를 크게 좌우한다.
염기는 전금속화를 촉진한다. 그러나 지나치게 강한 염기는 기질의 다른 작용기를 분해하거나 boronic acid의 protodeboronation을 촉진할 수 있다. 반대로 염기가 너무 약하거나 용해되지 않으면 유기기의 전달이 느려질 수 있다.
용매는 유기 할라이드, 유기붕소 시약, 염기와 팔라듐 촉매가 서로 만날 수 있는 환경을 만든다. 유기용매와 물을 함께 사용하는 반응도 많다. 물은 무기 염기를 녹이고 붕소 시약의 활성화에 도움을 줄 수 있지만, 수분에 민감한 기질이나 촉매계를 사용하는 경우에는 불리할 수도 있다.
같은 유기 할라이드와 boronic acid를 사용하더라도 염기, 용매, 온도와 리간드가 달라지면 수율이 달라지는 까닭은 각 조건이 촉매 순환의 서로 다른 단계에 영향을 주기 때문이다. Suzuki–Miyaura coupling은 반응물 두 개만 섞으면 자동으로 진행되는 반응이 아니라, 전체 촉매 순환이 원활하게 이어지도록 조건을 맞추는 반응이다.
어떤 결합을 만들 수 있는가
Suzuki–Miyaura coupling은 aryl–aryl, aryl–alkenyl, alkenyl–alkenyl 결합 등을 만드는 데 사용된다. 두 방향족 고리가 연결된 biaryl 구조를 만드는 반응이 가장 익숙한 예이다.
biaryl 골격은 의약품, 농약, 액정, 유기전자 재료와 여러 기능성 분자에서 발견된다. 방향족 고리를 직접 연결하는 과정은 전통적인 친전자성 방향족 치환만으로는 위치 선택성을 조절하기 어려운 경우가 많다. Suzuki–Miyaura coupling에서는 각각의 탄소 조각에 할라이드와 붕소 작용기를 미리 배치하므로, 어느 위치가 서로 연결될지를 비교적 명확하게 설계할 수 있다.
alkenyl 기질을 사용하면 알켄을 포함한 공액 구조를 만들 수도 있다. 적절한 조건에서는 출발물질의 이중결합 입체화학을 유지하면서 결합을 형성할 수 있다. 따라서 방향족 화합물뿐 아니라 공액 diene이나 치환된 alkene의 합성에도 사용된다.
최근에는 alkyl 유기붕소 시약과 alkyl halide를 이용한 변형도 발전하였지만, alkyl 기질에서는 β-hydride elimination과 같은 추가 경로가 관여할 수 있다. 고전적인 Suzuki–Miyaura coupling을 설명할 때 aryl 및 alkenyl 기질이 주로 언급되는 이유이다.
장점
Suzuki–Miyaura coupling의 첫 번째 장점은 비교적 온화한 조건에서 C–C 결합을 형성할 수 있다는 점이다. 강한 친핵성이나 강한 염기성을 가진 유기금속 시약을 직접 사용하는 방법보다 여러 작용기를 보존하기 쉽다.
두 번째 장점은 유기붕소 시약의 종류가 다양하다는 점이다. boronic acid는 구조가 단순하고 반응성이 좋으며, boronate ester는 보관과 정제에서 유리한 경우가 있다. organotrifluoroborate는 비교적 안정한 고체로 취급할 수 있다. 필요에 따라 안정성과 반응성이 다른 붕소 시약을 선택할 수 있다.
세 번째 장점은 붕소 부산물의 처리이다. Stille coupling에 사용되는 유기주석 시약과 비교하면 많은 유기붕소 시약과 부산물은 독성 및 폐기물 처리 측면에서 유리하다.
마지막으로 촉매와 리간드의 조합이 다양하다. 초기에는 반응하기 어려웠던 aryl chloride, heteroaryl 화합물과 입체장애가 큰 기질도 촉매계의 발전에 따라 적용 범위가 넓어졌다.
한계와 대표적인 부반응
Suzuki–Miyaura coupling이 모든 기질에서 같은 조건으로 진행되는 것은 아니다. 가장 먼저 고려해야 할 문제는 유기붕소 시약의 안정성이다.
일부 boronic acid는 반응 중 C–B 결합이 양성자로 치환되는 protodeboronation을 일으킨다. 붕소에 결합해 있던 유기기가 팔라듐으로 이동하지 못하고 R–H 형태로 사라지는 반응이다. 특히 일부 heteroaryl boronic acid는 이러한 분해에 민감하다.
두 번째 문제는 homocoupling이다. 서로 다른 R¹과 R²를 연결해야 하지만, 산소나 촉매 조건의 영향으로 R²–R²와 같이 같은 유기기끼리 결합한 부산물이 만들어질 수 있다.
세 번째 문제는 유기 할라이드의 낮은 반응성이다. aryl chloride는 경제적이고 쉽게 구할 수 있지만, C–Cl 결합의 산화적 첨가가 느릴 수 있다. 전자적·입체적으로 적합한 리간드와 높은 반응 온도가 필요할 수 있다.
네 번째 문제는 촉매의 비활성화이다. 분자 상태로 존재하던 팔라듐이 서로 응집하여 검은색 고체인 Pd black을 형성하면 촉매 순환에 참여할 수 있는 팔라듐의 양이 줄어든다. 반응 도중 검은 침전이 보이는 것이 언제나 반응 실패를 의미하는 것은 아니지만, 촉매 분해가 일어났다는 신호가 될 수 있다.
입체장애가 큰 기질에서는 산화적 첨가, 전금속화 또는 환원적 제거 가운데 하나 이상이 느려질 수 있다. 따라서 반응이 진행되지 않았다는 사실만으로 어느 한 단계가 원인이라고 단정하기는 어렵다. 기질 구조와 사용한 촉매계를 함께 살펴야 한다.
반응의 역사
Suzuki–Miyaura coupling의 출발점은 1979년 Norio Miyaura, Kinji Yamada, Akira Suzuki가 발표한 연구이다. 이들은 팔라듐 촉매를 사용하여 1-alkenylborane과 1-alkenyl 또는 1-alkynyl halide를 입체특이적으로 연결하는 반응을 보고하였다.
초기 반응은 현재 흔히 그리는 arylboronic acid와 aryl halide의 biaryl 합성보다 범위가 제한적이었다. 이후 arylboronic acid를 비롯한 여러 유기붕소 화합물과 다양한 유기 할라이드가 적용되면서 일반적인 C–C 결합 형성법으로 발전하였다.
Akira Suzuki는 Richard F. Heck, Ei-ichi Negishi와 함께 유기합성에서 팔라듐 촉매 cross-coupling을 발전시킨 공로로 2010년 노벨화학상을 수상하였다. Suzuki 한 사람의 반응만을 대상으로 한 상이라기보다, 팔라듐 촉매를 이용하여 서로 다른 탄소 조각을 선택적으로 연결하는 합성 방법의 발전에 주어진 상이다.
Suzuki–Miyaura coupling을 이해할 때에는 반응식만 외우는 것보다 팔라듐이 두 탄소 조각을 차례로 받아들이고 다시 내보내는 과정을 보는 편이 낫다. 유기 할라이드는 산화적 첨가를 통해 들어오고, 유기붕소 화합물은 전금속화를 통해 두 번째 탄소 조각을 전달한다. 두 조각은 환원적 제거에서 결합하며, 팔라듐은 다시 처음 상태로 돌아간다. 이 세 단계가 Suzuki–Miyaura coupling의 기본 골격이다.
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