Heck Reaction
Alkene에 탄소 조각을 도입하는 팔라듐 촉매 반응
처음 접할 때 생기는 질문
- 왜 alkene에 탄소 조각을 붙일 수 있는가?
- 이 반응은 직접적인 C–H activation인가?
- 왜 생성물에 다시 이중결합이 남는가?
메커니즘을 더 깊게 볼 때 생기는 질문
- Regioselectivity는 어느 단계에서 결정되는가?
- Neutral pathway와 cationic pathway는 무엇이 다른가?
- 염기와 리간드는 실제로 어떤 종을 조절하는가?
연구 관점에서 이어지는 질문
- 실제 활성종과 resting state는 무엇인가?
- 분자형 Pd와 nanoparticle 경로를 어떻게 구별하는가?
- 어떤 실험이 경쟁 메커니즘을 실제로 판별하는가?
반응의 의미: 실제로 무엇이 연결되는가
Mizoroki–Heck reaction은 일반적으로 aryl halide 또는 vinyl halide와 alkene을 팔라듐 촉매 및 염기 조건에서 반응시켜 새로운 C–C 결합을 만들고, 치환된 alkene을 얻는 반응이다. 한쪽 반응물은 C–X 결합을 가진 유기 할라이드이고, 다른 한쪽은 π 결합을 가진 alkene이다.
이 반응은 흔히 “alkene의 C–H 자리에 탄소 치환기를 넣는 반응”이라고 요약된다. 생성물만 보면 이 설명은 맞다. 그러나 메커니즘적으로는 팔라듐이 alkene의 C–H 결합을 직접 절단하는 고전적인 C–H activation 반응이 아니다. 실제 순서는 C–X 결합의 산화적 첨가, alkene의 배위와 이동 삽입, β-수소 제거이다. 즉, 전체 반응의 순효과는 vinylic hydrogen의 치환이지만, 핵심 결합 형성은 alkene 삽입 단계에서 일어난다.
Heck reaction = 직접적인 C–H 활성화라고 이해하면 이후 메커니즘이 꼬인다. 고전적 Heck 반응은 alkene의 π 결합을 이용한 carbopalladation과 β-수소 제거의 연속 과정이다.
처음 배우는 학생이 먼저 잡아야 할 그림
Suzuki–Miyaura coupling이나 Negishi coupling에서는 붕소나 아연에 결합한 탄소 조각이 팔라듐으로 전달된다. 반면 Heck reaction에서는 별도의 유기금속 시약이 필요하지 않다. Alkene의 π 전자가 팔라듐에 배위하고, 팔라듐에 이미 결합해 있던 aryl 또는 vinyl기가 alkene으로 이동한다.
처음 접하는 입장에서는 “왜 최종 생성물에도 이중결합이 남는가?”가 가장 자연스러운 질문이다. 이동 삽입 직후에는 이중결합이 사라지고 C–C 단일결합이 생긴다. 그 다음 β-수소 제거가 일어나면서 새로운 위치에 C=C 결합이 다시 형성된다. 따라서 Heck reaction은 alkene을 단순히 포화시키는 반응이 아니라, alkene의 위치와 치환 형태를 바꾸면서 탄소 조각을 도입하는 반응이다.
팔라듐이 유기 할라이드에서 탄소 조각을 받아 alkene 위에 올려놓고, β-수소를 제거하여 새로운 alkene을 남긴다.
Mizoroki–Heck 반응의 역사적 위치
Tsutomu Mizoroki, Kunio Mori, Atsumu Ozaki는 1971년에 aryl iodide와 olefin의 팔라듐 촉매 arylation을 보고하였다. Richard F. Heck과 John P. Nolley는 1972년에 aryl, benzyl, styryl halide가 olefin의 vinylic hydrogen을 치환하는 촉매 반응을 발표하였다. 두 연구의 기여를 함께 반영하여 Mizoroki–Heck reaction이라고 부르는 경우가 많다.
Richard F. Heck은 Ei-ichi Negishi, Akira Suzuki와 함께 팔라듐 촉매 cross-coupling을 발전시킨 공로로 2010년 노벨화학상을 받았다. Heck reaction의 중요성은 단지 하나의 named reaction을 만든 데 있지 않다. 유기 할라이드의 C–X 결합을 팔라듐 촉매 순환으로 받아들이고, alkene과 선택적으로 C–C 결합을 만드는 일반적 전략을 확립했다는 데 있다.
촉매 순환의 전체 흐름
가장 단순한 교과서적 촉매 순환은 Pd(0)에서 시작해 Pd(II)를 거친 뒤 다시 Pd(0)로 돌아온다. 실제 용액에서는 리간드 수, 할라이드 결합 여부, 이온쌍, 용매 배위 상태가 계속 변할 수 있지만, 기본 골격은 다음 네 단계로 정리할 수 있다.
산화적 첨가: 유기 할라이드를 촉매 안으로 넣는 단계
활성 Pd(0) 종은 aryl halide 또는 vinyl halide의 C–X 결합에 산화적 첨가한다. 이때 팔라듐의 형식 산화수는 0에서 +2로 증가하고, Pd–C 결합과 Pd–X 결합이 새로 형성된다. 이 단계는 첫 번째 탄소 조각을 촉매 순환 안으로 끌어들이는 과정이다.
Aryl iodide와 aryl bromide는 비교적 쉽게 반응하는 경우가 많지만, aryl chloride는 강한 C–Cl 결합 때문에 더 높은 온도나 전자 주개 성질이 강한 리간드가 필요할 수 있다. 다만 반응성은 할로젠만으로 결정되지 않는다. 기질의 전자적 성질, 입체장애, 팔라듐의 리간드 수, 실제 활성종의 전자 밀도가 함께 작용한다.
메커니즘을 더 깊게 살펴보면 “산화적 첨가가 항상 속도 결정 단계인가?”를 묻게 된다. 답은 아니다. 기질과 촉매계에 따라 산화적 첨가, alkene 삽입, β-수소 제거, 촉매 재생 또는 촉매 비활성화가 전체 속도를 지배할 수 있다. 단지 aryl chloride가 남았다는 이유만으로 산화적 첨가가 유일한 병목이라고 단정해서는 안 된다.
Alkene 배위와 이동 삽입: 위치 선택성이 결정되는 지점
산화적 첨가 뒤 alkene은 팔라듐의 빈 배위 자리에 η² 방식으로 결합한다. 이어서 팔라듐에 결합해 있던 aryl 또는 vinyl기가 alkene의 한 탄소로 이동하고, 팔라듐은 다른 탄소에 결합한다. 이를 migratory insertion 또는 carbopalladation이라고 한다.
이때 aryl기가 alkene의 어느 탄소에 결합하는지가 linear product와 branched product의 분기를 만든다. 따라서 intermolecular Heck reaction의 regioselectivity는 흔히 이동 삽입 단계의 전이상태 차이에서 결정된다. 입체장애가 작은 방향, alkene 치환기의 전자적 안정화, 팔라듐 착물의 전하, 할라이드의 결합 여부가 모두 영향을 준다.
Aryl기가 자유로운 음이온처럼 alkene을 공격하는 것이 아니다. Pd–C 결합에 있던 유기기가 팔라듐에 배위된 alkene으로 이동 삽입한다.
β-수소 제거: 왜 alkene 생성물이 다시 만들어지는가
이동 삽입으로 만들어진 alkyl–Pd(II) 종에는 팔라듐이 결합한 탄소의 인접 위치, 즉 β 위치에 수소가 존재할 수 있다. 이 β-hydrogen과 Pd–C 결합이 적절한 syn-coplanar 배열을 이루면 β-hydride elimination이 일어난다. 그 결과 새로운 C=C 결합과 Pd–H 종이 형성된다.
Heck reaction에서 E-alkene이 자주 주생성물로 나타나는 이유는 이동 삽입 이후의 회전, β-수소 제거가 가능한 배열, 생성물의 입체적·열역학적 안정성이 함께 작용하기 때문이다. 그러나 “Heck reaction은 언제나 trans만 준다”는 규칙은 틀리다. 고리 구조, 내부 alkene, 여러 β-hydrogen의 존재, 후속 alkene isomerization에 따라 E/Z 비율과 이중결합 위치가 달라질 수 있다.
β-hydrogen이 여러 개 존재하면 서로 다른 방향의 제거가 가능하고, Pd–H가 생성물 alkene에 다시 첨가했다가 다시 제거되는 과정이 반복될 수 있다. 이때 이중결합 이동이나 chain walking이 나타날 수 있다.
촉매 재생과 염기·리간드의 역할
β-수소 제거 뒤에는 Pd(II)–H–X 형태의 종을 생각할 수 있다. 염기는 반응 과정에서 생성되는 HX를 받아 반응계를 산성화로부터 보호하고, Pd(0)가 다시 생성되어 촉매 순환이 이어지도록 돕는다. 따라서 염기는 alkene에서 수소를 단순히 뽑는 시약이 아니라 촉매 재생과 종분포를 조절하는 구성 요소다.
Triethylamine, carbonate, acetate, phosphate 등 다양한 염기가 사용될 수 있다. 염기의 세기, 용해도, counterion은 할라이드 해리, 팔라듐의 배위 환경, 기질 안정성에 영향을 준다. 강한 염기가 항상 좋은 것은 아니다. 염기에 민감한 작용기가 분해되거나 촉매가 다른 비활성종으로 이동할 수 있다.
리간드는 Pd(0)의 안정성, 산화적 첨가 속도, alkene 배위 가능성, 중성·양이온성 경로의 균형, 촉매 응집을 좌우한다. 지나치게 강한 배위는 alkene이 들어갈 자리를 막을 수 있고, 리간드가 부족하면 Pd black으로 응집될 수 있다. 최적점은 기질과 조건에 따라 달라진다.
Regioselectivity와 stereoselectivity를 어떻게 예측하는가
Heck reaction의 선택성을 하나의 간단한 규칙으로 모두 예측하기는 어렵다. 그래도 촉매가 중성 경로와 양이온성 경로 중 어느 쪽에 가까운지 구분하면 출발점을 얻을 수 있다.
| 구분 | 중성 경로의 일반적 경향 | 양이온성 경로의 일반적 경향 |
|---|---|---|
| 팔라듐 상태 | 할라이드 또는 음이온성 리간드가 Pd에 결합한 상태를 유지한다. | 할라이드가 해리되거나 비배위성 음이온 조건에서 더 전자 부족한 Pd 종이 형성된다. |
| Alkene 반응성 | 전자 부족 alkene과의 결합에서 linear product가 유리한 사례가 많다. | 전자 풍부 alkene 또는 styrene 계열에서 branched product가 증가하는 사례가 많다. |
| 핵심 변수 | 입체장애, Pd–X 결합, alkene 치환기, 리간드 구조 | 이온화 정도, counterion, 용매 극성, alkene의 양이온 안정화 능력 |
이 표는 경향이지 법칙이 아니다. 실제 선택성은 기질 조합과 리간드, 첨가제, 용매가 만드는 전이상태의 자유에너지 차이에 의해 결정된다. 최근 계산 연구에서도 문헌 데이터 전체를 단순한 neutral/cationic 구분만으로 완벽히 예측하기 어렵다는 점이 확인된다.
Stereoselectivity 역시 β-수소 제거가 가능한 배열과 생성물의 재삽입·이성질화 가능성을 함께 봐야 한다. 생성된 E/Z 비율만으로 초기 이동 삽입의 구조를 바로 역추론하는 것은 위험할 수 있다.
기질과 조건을 고를 때의 실전 기준
Terminal alkene은 일반적으로 internal alkene보다 위치 선택성을 관리하기 쉽다. Styrene, acrylate, acrylonitrile처럼 π 결합의 전자적 성격이 분명한 기질은 고전적인 intermolecular Heck 반응에서 자주 사용된다. 반면 비활성 alkyl-substituted alkene은 반응성과 regioselectivity, alkene 이동 문제가 더 커질 수 있다.
유기 할라이드 쪽에서는 iodide와 bromide가 흔한 출발점이며, chloride는 가격과 접근성의 장점이 있지만 촉매계 선택이 더 중요하다. Vinyl halide를 사용하면 diene과 같은 공액 구조를 만들 수 있으며, 출발 vinyl halide의 입체화학과 삽입·제거 과정이 생성물 입체화학에 영향을 준다.
Intramolecular Heck reaction은 두 반응 부위가 한 분자 안에 있어 유효 농도가 높고, 고리 형성을 동시에 수행할 수 있다. 따라서 복잡한 천연물이나 의약품 골격 합성에서 강력하다. 반면 intermolecular reaction은 두 분자가 올바른 배향으로 만나야 하므로 기질과 촉매 설계의 부담이 더 크다.
반응이 잘되지 않을 때 무엇을 의심해야 하는가
산화적 첨가가 느리거나, 활성 Pd(0)가 충분히 생성되지 않았거나, 촉매가 빠르게 응집되었을 수 있다. 리간드·온도·전촉매 활성화 조건을 함께 확인해야 한다.
이동 삽입 단계의 regioselectivity가 낮거나, 생성된 Pd–H에 의해 alkene 재삽입과 β-수소 제거가 반복되었을 수 있다.
Pd–H 종이 유기 할라이드 또는 organopalladium 중간체를 환원하는 경로가 경쟁할 수 있다. 수소 공급원, 염기, 용매, 반응 시간의 영향을 점검한다.
Pd black 형성은 촉매 응집과 비활성화의 신호일 수 있다. 그러나 검은 침전이 보인다는 사실만으로 실제 촉매가 처음부터 불균일 나노입자였다고 결론 내릴 수는 없다.
처음 접할 때 자주 생기는 질문
고전적인 Mizoroki–Heck 반응은 직접적인 C–H 활성화로 분류하지 않는 것이 정확하다. 생성물 기준으로 vinylic H가 치환되지만, 메커니즘은 alkene 삽입과 β-수소 제거다.
Alkene의 π 결합이 직접 팔라듐에 배위하고, 산화적 첨가로 Pd에 붙은 유기기가 그 alkene으로 이동하기 때문이다.
주된 설명은 아니다. β-수소는 팔라듐 중심으로 이동하며, 염기는 HX를 포착하고 촉매 재생을 돕는다.
이동 삽입 뒤 β-hydride elimination이 일어나면서 C=C 결합이 다시 만들어지기 때문이다.
아니다. E 생성물이 흔하지만 기질 구조와 β-수소 제거 배열, 후속 이성질화에 따라 Z 또는 위치 이성질체도 생길 수 있다.
메커니즘을 더 깊게 볼 때의 질문
많은 intermolecular Heck 반응에서는 alkene 이동 삽입의 두 경쟁 전이상태가 regioselectivity를 결정한다. 그러나 생성물 재삽입과 이성질화가 일어나면 관찰된 생성물 비율이 초기 삽입 비율과 달라질 수 있다.
할라이드의 배위 여부, 비배위성 음이온, 은염 첨가, 용매 극성, 리간드와 생성물 regioselectivity를 함께 본다. 단일 조건 변화만으로 경로를 확정하기는 어렵다.
적절한 syn-coplanar 배열이 필요하므로 고리 제약이나 입체장애가 있으면 느려질 수 있다. β-hydrogen이 없는 중간체에서는 다른 종료 경로가 필요하다.
고전적 Heck 조건에서는 Pd(OAc)₂가 전촉매로 사용되어 반응 조건에서 Pd(0) 활성종을 만드는 경우가 많다. 적어 둔 전촉매의 산화수와 실제 촉매 순환의 활성종을 구분해야 한다.
연구 관점에서 이어지는 질문
연구 관점에서는 교과서적 네 단계보다 실제 촉매 종분포가 더 중요하다. 활성종은 mono-ligated Pd(0)인지, bis-ligated Pd(0)인지, dimer 또는 palladate인지 조건에 따라 달라질 수 있다. 촉매의 resting state와 turnover-limiting transition state가 서로 다른 경우도 흔하다.
또한 반응이 진정한 분자형 homogeneous catalysis인지, 용액에서 생성된 cluster나 nanoparticle이 관여하는지 검토할 필요가 있다. Mercury test, filtration test, poisoning experiment 하나만으로는 결론을 내리기 어렵다. 촉매 농도 의존성, 유도 기간, 입자 분석, operando spectroscopy, 재현 가능한 kinetics를 함께 사용해야 한다.
메커니즘 검증에는 반응 차수, Hammett 관계, kinetic isotope effect, deuterium labeling, stoichiometric intermediate의 반응성, in situ NMR·IR·XAS, ESI-MS, DFT가 사용될 수 있다. 각 방법은 특정 가설을 지지할 뿐이며, 하나의 결과가 전체 촉매 순환을 자동으로 증명하지는 않는다.
먼저 가능한 촉매 경로마다 “서로 다른 실험 결과를 예측하는 지점”을 찾는다. 그 뒤 그 차이를 직접 구분할 수 있는 isotope labeling, selectivity probe, kinetics 또는 spectroscopy를 설계한다. 모든 경로가 같은 결과를 예측하는 실험은 메커니즘 판별력이 낮다.
고전적 Heck 반응과 변형 반응의 경계
Intramolecular Heck은 한 분자 안의 유기 할라이드와 alkene을 연결해 고리를 만든다. 고리 크기와 tether 구조가 이동 삽입의 방향을 강하게 제한하기 때문에 비대칭 촉매를 사용한 enantioselective cyclization으로 확장될 수 있다.
Oxidative Heck은 arylboronic acid와 alkene을 Pd(II) 조건에서 결합시키고 외부 산화제로 촉매를 재산화하는 형태가 대표적이다. 유기 할라이드의 산화적 첨가로 시작하는 고전적 Heck cycle과는 출발점과 산화환원 흐름이 다르다.
Reductive Heck은 β-수소 제거로 alkene을 남기는 대신 hydride 전달로 포화된 hydroarylation 생성물을 만드는 방향이다. Dehydrogenative Heck 또는 oxidative C–H olefination은 arene C–H 결합의 직접 기능화를 포함할 수 있으므로, “Heck 계열”이라는 이름이 붙더라도 고전적인 Mizoroki–Heck 반응과 메커니즘을 구분해야 한다.
응용과 최종 정리
Heck reaction은 의약품, 농화학 물질, 전자재료와 복잡한 천연물 합성에서 alkene을 포함한 C–C 골격을 만드는 데 사용된다. 2010년 노벨위원회의 설명에는 naproxen, montelukast 및 전자산업용 물질의 상업 생산 사례가 소개되어 있다.
이 반응을 정확히 이해하려면 “alkene의 수소가 aryl기로 치환된다”는 결과만 외우지 말아야 한다. 유기 할라이드는 산화적 첨가로 팔라듐에 들어오고, alkene은 배위 후 이동 삽입을 거쳐 C–C 결합을 만든다. β-수소 제거가 새로운 alkene을 형성하며, 염기와 리간드는 촉매가 이 순환을 반복할 수 있도록 종분포와 재생을 조절한다.
산화적 첨가 → alkene 배위·이동 삽입 → β-수소 제거 → 촉매 재생. 처음에는 전체 흐름을 잡고, 다음에는 선택성 결정 단계를 살피며, 더 깊게 들어가면 실제 활성종과 경쟁 경로를 구별할 실험을 설계해야 한다.
Reference
- Mizoroki, T.; Mori, K.; Ozaki, A. Arylation of Olefin with Aryl Iodide Catalyzed by Palladium. Bull. Chem. Soc. Jpn. 1971, 44, 581. DOI: 10.1246/bcsj.44.581.
- Heck, R. F.; Nolley, J. P. Palladium-Catalyzed Vinylic Hydrogen Substitution Reactions with Aryl, Benzyl, and Styryl Halides. J. Org. Chem. 1972, 37, 2320–2322. DOI: 10.1021/jo00979a024.
- Beletskaya, I. P.; Cheprakov, A. V. The Heck Reaction as a Sharpening Stone of Palladium Catalysis. Chem. Rev. 2000, 100, 3009–3066. DOI: 10.1021/cr9903048.
- Bäcktorp, C.; Norrby, P.-O. A DFT Comparison of the Neutral and Cationic Heck Pathways. Dalton Trans. 2011, 40, 11308–11314. DOI: 10.1039/C1DT10558B.
- The Royal Swedish Academy of Sciences. The Nobel Prize in Chemistry 2010: Palladium-Catalyzed Cross Couplings in Organic Synthesis.
본문은 고전적 Mizoroki–Heck 반응을 중심으로 작성했으며, 기질과 촉매 조건에 따라 실제 활성종과 속도 결정 단계는 달라질 수 있다.
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