[O.Chem] 4. Buchwald–Hartwig Amination: 탄소-질소 결합을 만드는 표준

1. 반응의 의미

유기합성에서 탄소와 질소를 연결하는 일은 매우 중요하다. amine, aniline, amide 주변 구조는 의약품, 염료, 농약, 기능성 분자에서 자주 등장한다. 분자 안에 질소가 들어가면 염기성, 수소 결합, 물에 대한 친화도 같은 성질이 크게 달라진다. Buchwald–Hartwig amination은 aryl halide 또는 aryl pseudohalide와 amine을 팔라듐 촉매로 연결해 C–N 결합을 만드는 대표적인 반응이다. 쉽게 말하면, 방향족 고리에 붙어 있던 할로젠 또는 그와 비슷한 이탈기 자리를 질소 작용기로 바꾸는 방법이다.

Buchwald–Hartwig Amination의 일반식

2. 출발점: 팔라듐 촉매 아민화

이 반응은 1990년대에 Stephen L. Buchwald와 John F. Hartwig 연구진의 연구를 통해 널리 알려졌다. 이름은 두 연구자의 성에서 왔다. 핵심은 단순하다. aryl bromide, aryl chloride, aryl triflate 같은 전자친화성 방향족 기질과 1차 또는 2차 amine을 팔라듐 촉매, 리간드, 염기와 함께 반응시키면 aryl amine이 만들어진다. 과거에도 방향족 고리에 질소를 도입하는 방법은 있었지만, 기질 범위나 조건 면에서 한계가 있었다. Buchwald–Hartwig 반응은 더 다양한 amine과 aryl 기질을 다룰 수 있게 해 주었다.

3. 반응 메커니즘

반응의 기본 흐름은 다른 팔라듐 촉매 cross-coupling과 닮아 있다. 먼저 Pd(0)가 aryl halide의 C–X 결합에 들어가 산화적 첨가를 일으킨다. 이렇게 하면 aryl–Pd(II)–X 종이 생긴다. 다음으로 amine이 팔라듐에 결합하고, 염기가 amine의 수소를 제거해 금속-아마이드 성격의 중간체를 만든다. 마지막으로 환원적 제거가 일어나면서 aryl기와 질소가 결합하고, 원하는 C–N 결합이 형성된다. 동시에 Pd(0)가 다시 만들어져 촉매 순환이 이어진다.

Buchwald–Hartwig Amination의 촉매 순환 과정

4. 리간드와 염기의 역할

이 반응은 이름만으로 굴러가는 반응이 아니다. 리간드의 선택이 특히 중요하다. bulky하고 전자를 잘 주는 phosphine ligand는 산화적 첨가와 환원적 제거를 도와 반응을 빠르게 만들 수 있다. 염기도 단순한 보조제가 아니다. amine에서 수소를 떼어 내고, 팔라듐 위에서 C–N 결합이 만들어질 수 있는 상태를 준비한다. 기질이 aryl chloride인지 aryl bromide인지, amine이 1차인지 2차인지, 고리 안에 heteroatom이 있는지에 따라 조건은 달라진다. 그래서 좋은 Buchwald–Hartwig 반응은 촉매, 리간드, 염기, 용매의 조합을 맞추는 작업에 가깝다.

5. 현대 합성에서의 위치

Buchwald–Hartwig amination이 중요한 이유는 C–N 결합이 너무 자주 필요하기 때문이다. 많은 의약품 후보물질은 aryl amine 구조를 포함하고, 방향족 고리에 다양한 amine을 붙이는 일은 medicinal chemistry에서 반복적으로 등장한다. 이 반응은 그런 작업을 비교적 일반적인 방식으로 가능하게 한다. 다만 모든 기질에서 자동으로 잘 되는 만능 반응은 아니다. 입체 장애가 큰 amine, 반응성이 낮은 aryl chloride, 민감한 작용기를 가진 분자에서는 조건 최적화가 필요하다. 결국 이 반응의 가치는 “질소를 붙인다”는 단순한 문장보다 크다. 탄소 골격 위에 질소의 성질을 정교하게 배치할 수 있게 해 준, 현대 유기합성의 기본 문법 중 하나다.